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無(wú)菌室解決制藥裝備的若干難題

編輯：chocolate 2011-02-16 09:05:02 瀏覽：2177 來(lái)源：中國(guó)潔凈室信息網(wǎng)

　　通過(guò)30多年的不懈努力，中國(guó)制藥裝備行業(yè)已發(fā)展成為具有一定規(guī)模的行業(yè)，特別是前幾年的大規(guī)模GMP改造，使我國(guó)制藥裝備的整體水平有了快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)部分制藥裝備產(chǎn)品的技術(shù)水平已接近或超過(guò)國(guó)際先進(jìn)水平。可以說(shuō)，我國(guó)制藥裝備的仿制時(shí)代即逝，迎來(lái)創(chuàng)新研發(fā)時(shí)代。然而，趕超國(guó)際先進(jìn)水平還任重道遠(yuǎn)，必須加快研究和探索中國(guó)制藥裝備現(xiàn)存的難題，只有在探索這些難題進(jìn)程中，才能有的放矢去研究新產(chǎn)品新技術(shù)。本文將對(duì)制藥裝備研制中目前尚存在的若干難題作一些探討，這些難題有的屬國(guó)內(nèi)未解決的，有的甚至在國(guó)際上亦未能解決，提出這些難題是試圖對(duì)行業(yè)的發(fā)展作一些前瞻性探索。

　　難題之一：無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域設(shè)備的少人化、隔離化或無(wú)人化操作

　　眾所周知，藥品生產(chǎn)所要控制的是塵埃之類的不溶性微粒和微生物2個(gè)部分。其中，不溶性微粒污染的控制是無(wú)菌生產(chǎn)中最難控制的一項(xiàng)指標(biāo)，而不溶性微粒的來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程中的4個(gè)方面，即公用設(shè)施系統(tǒng)、操作系統(tǒng)、工藝物料系統(tǒng)以及設(shè)備或用具系統(tǒng)。為了確保不溶性微粒污染的控制指標(biāo)就必須嚴(yán)格控制各個(gè)環(huán)節(jié)，其中操作系統(tǒng)涉及到人的因素[1]。文獻(xiàn)[2]認(rèn)為：一般潔凈室在通常情況下，室內(nèi)最大的污染源仍然是人。往往更關(guān)注人體的發(fā)菌量，室內(nèi)空氣中的微生物主要附在微粒上和由人體鼻腔與口腔噴出的飛沫中。因此，人是灰塵量和細(xì)菌散發(fā)量的主要因素，故應(yīng)嚴(yán)格控制進(jìn)入潔凈室人員的數(shù)量。在歐洲GMP修訂的附錄內(nèi)仍然認(rèn)為“限制生產(chǎn)區(qū)域人員干擾的隔離技術(shù)的采用可以有效地減少無(wú)菌藥品生產(chǎn)的細(xì)菌污染風(fēng)險(xiǎn)[3]。”此外，在考慮潔凈區(qū)域污染的同時(shí)，還要考慮到：

　　潔凈室的新風(fēng)量又需保證每人40m3/h，多幾個(gè)人進(jìn)入的話，其空調(diào)系統(tǒng)設(shè)置就會(huì)變大，動(dòng)力將會(huì)浪費(fèi)；

　　目前國(guó)內(nèi)潔凈系統(tǒng)驗(yàn)證還局限在靜態(tài)過(guò)程，與cGMP要求動(dòng)態(tài)過(guò)程還有距離，動(dòng)態(tài)過(guò)程的主要影響因素是人員的動(dòng)態(tài)。

　　由此可見(jiàn)，無(wú)菌生產(chǎn)潔凈區(qū)域的關(guān)鍵是人，其極需設(shè)備趨于少人化、隔離化或無(wú)人化的發(fā)展。要真正實(shí)現(xiàn)這“三化”，在國(guó)內(nèi)外均屬難題，有些國(guó)外設(shè)備只是增設(shè)了隔離化設(shè)施而己，而國(guó)內(nèi)設(shè)備幾乎還沒(méi)有實(shí)質(zhì)性地考慮到此點(diǎn)。筆者帶著這“三化”的概念，對(duì)無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料二類生產(chǎn)設(shè)備作些分析：

　　（1）涉及到無(wú)菌制劑的有粉針（或凍干粉針）、大小容量注射劑、抗生素瓶水針等，從這些劑型的無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域設(shè)備來(lái)看，所需的操作人員繁多，主要從事于裝量抽查與調(diào)整、物料的運(yùn)輸和設(shè)備的操作等，造成每次進(jìn)入無(wú)菌室的人員甚多。

　　例如，粉針生產(chǎn)中的分裝工段，涉及到無(wú)菌粉的運(yùn)輸與料斗的操作人員、膠塞的運(yùn)輸與震蕩斗的操作人員、設(shè)備操作工（操作與裝量調(diào)整）以及裝量抽檢人員；又如，凍干粉針中的灌裝半加塞工段，也涉及到無(wú)菌液輸送的操作人員、膠塞的運(yùn)輸與倒入震蕩斗操作人員、設(shè)備操作工（操作與裝量調(diào)整）、裝量抽檢人員、半加塞后西林瓶裝盤和搬運(yùn)至凍干機(jī)的人員、凍干后把全壓塞西林瓶移至軋蓋工段人員等。可見(jiàn)，無(wú)菌區(qū)域人員之多，其動(dòng)作引起灰塵會(huì)帶來(lái)不溶性微粒污染的加劇，其走動(dòng)所形成潔凈區(qū)域壓差相對(duì)較大波動(dòng)也會(huì)增加污染。雖然，這幾年聯(lián)動(dòng)線的問(wèn)世解決了西林瓶進(jìn)出無(wú)菌區(qū)域的問(wèn)題，但是膠塞進(jìn)入此區(qū)域還需人工操作，灌液半加塞后西林瓶裝盤也需人工操作。

　　至于半加塞后西林瓶裝盤和搬運(yùn)至凍干機(jī)（帶小門）的裝置在國(guó)外已有，但國(guó)內(nèi)還處于研發(fā)階段，尚未能真正地配套應(yīng)用。

　　由此可見(jiàn)，無(wú)菌制劑設(shè)備的難題為無(wú)人化或少人化的操作。表現(xiàn)為三個(gè)方面：一是設(shè)備高自動(dòng)化的控制與調(diào)整；二是高自動(dòng)化質(zhì)量檢測(cè)與自動(dòng)剔除；三是藥物原料和藥包材的全自動(dòng)化進(jìn)出。

　　（2）對(duì)無(wú)菌原料藥設(shè)備而言，雖然國(guó)內(nèi)外曾以“三合一”設(shè)備來(lái)一體完成3道工序的操作，其只適用于合成原料藥制備的大部分生產(chǎn)，可算是無(wú)菌原料設(shè)備的進(jìn)步。而面對(duì)當(dāng)前無(wú)菌原料藥車間的現(xiàn)狀，無(wú)菌原料藥生產(chǎn)的繁雜多變性決定了其設(shè)備的非連續(xù)化、非標(biāo)準(zhǔn)化與非全自動(dòng)化，也將決定其依然存在著因多次轉(zhuǎn)序而引發(fā)的交叉污染機(jī)率、不能全封閉而引起的粉塵污染以及相連接裝置不能可靠完成CIP/SIP等一系列問(wèn)題。

　　例如，結(jié)晶后產(chǎn)品不能徹底與后道工序有機(jī)聯(lián)系、干燥后的藥粉仍需人工轉(zhuǎn)遞進(jìn)入粉碎或包裝等工序，所形成原料藥生產(chǎn)設(shè)備總體水平仍維持在低效與難以可靠控制的局面。雖然國(guó)外有全密閉模塊式設(shè)計(jì)方案，但其是建立在多跨層式的建筑基礎(chǔ)上，很難適應(yīng)于當(dāng)前我國(guó)低層廠的建筑格局。同樣，國(guó)內(nèi)有少數(shù)的制造商也設(shè)法研制了由管路連接的原料藥連續(xù)生產(chǎn)裝置，但對(duì)粉塵、層析與清洗滅菌等問(wèn)題還未能可靠解決，因而沒(méi)能得到廣泛地應(yīng)用。可以說(shuō)，原料藥生產(chǎn)是無(wú)菌制劑的源頭環(huán)節(jié)，若此環(huán)節(jié)生產(chǎn)不能達(dá)到高效、可靠質(zhì)保與產(chǎn)品均一性的話，其將嚴(yán)重阻礙無(wú)菌原料藥的發(fā)展。縱觀國(guó)內(nèi)外相關(guān)設(shè)備可知，國(guó)外全密閉模塊式設(shè)計(jì)方案無(wú)疑是日后新上項(xiàng)目的明智的選擇，但人們還得去尋覓適合國(guó)情的良策。

　　因此，無(wú)菌原料藥生產(chǎn)設(shè)備的難題：一是“精、烘、包”全過(guò)程均能在相應(yīng)密閉狀態(tài)下生產(chǎn)（包括無(wú)菌狀態(tài)生產(chǎn)全過(guò)程的輸送與傳遞）；二是能達(dá)到智能化控制和少人化生產(chǎn)。

　　筆者認(rèn)為：國(guó)內(nèi)制造商應(yīng)先從少人化和隔離化入手，進(jìn)而再向無(wú)人化方向努力。少人化就是盡可能把手工轉(zhuǎn)序過(guò)程改為機(jī)械自動(dòng)化過(guò)程，把操作人員控制到最少；隔離化就是設(shè)備能依靠屏障類隔離系統(tǒng)在二個(gè)不同潔凈等級(jí)環(huán)境之間提供完全的隔離(如通過(guò)隔離密閉操作小孔技術(shù))，其也是少人化或無(wú)人化的具體表現(xiàn)，這將對(duì)環(huán)境控制和生產(chǎn)管理產(chǎn)生巨大影響，并使得無(wú)菌藥品的操作人員的減少成為可能[4]。

　　 難題之二：藥品生產(chǎn)過(guò)程中裝量自動(dòng)調(diào)整與自動(dòng)檢測(cè)

　　在眾多藥品制劑生產(chǎn)中，生產(chǎn)質(zhì)量控制和驗(yàn)證的重要環(huán)節(jié)就是裝量的控制，也是滿足《中國(guó)藥典》要求的重要內(nèi)容之一，如粉針劑的裝量要求：平均裝量0.5g以上，裝量差異限度為±5%。就目前世界制劑生產(chǎn)設(shè)備對(duì)裝量自動(dòng)控制的總體水平來(lái)看，除先進(jìn)的高速壓片機(jī)具有自動(dòng)調(diào)節(jié)片重功能外，其余的制劑設(shè)備均未能實(shí)現(xiàn)可靠的自動(dòng)調(diào)節(jié)裝量。以抗生素瓶分裝機(jī)、抗生素瓶半加塞（全加塞）灌封機(jī)、安瓿灌裝機(jī)、大輸液灌裝機(jī)等設(shè)備較為典型。

　　雖然，國(guó)外前幾年抗生素瓶分裝機(jī)帶有裝量的檢測(cè)與調(diào)節(jié)功能，但同時(shí)卻反映出隨線檢測(cè)的速度慢、檢測(cè)故障頻繁和價(jià)格昂貴等問(wèn)題。國(guó)外在前幾年也研發(fā)了安瓿灌裝機(jī)的隨機(jī)自動(dòng)抽檢功能，但基于當(dāng)時(shí)技術(shù)因素，此功能也存在自動(dòng)抽檢速度慢與易造成檢測(cè)故障的遺憾，可以說(shuō)，此功能是此類產(chǎn)品的一項(xiàng)技術(shù)進(jìn)步，但只能限于自動(dòng)抽檢與自動(dòng)剔除，而不能自動(dòng)調(diào)節(jié)裝量。

　　回頭再來(lái)看目前國(guó)內(nèi)無(wú)菌制劑設(shè)備，其相應(yīng)設(shè)備幾乎皆不帶裝量檢測(cè)與自動(dòng)調(diào)節(jié)的功能，仍維持在手工檢測(cè)與調(diào)節(jié)的水平，這就有待人們?nèi)ヌ剿骱脱邪l(fā)。就上述提及的無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域少人化、隔離化或無(wú)人化操作設(shè)備的難題而言，解決基礎(chǔ)之一就是要徹底解決藥品生產(chǎn)過(guò)程中裝量自動(dòng)調(diào)整與自動(dòng)檢測(cè)的難題，其中包括要解決在高速作業(yè)的情況下進(jìn)行可靠的檢測(cè)與自動(dòng)裝量的調(diào)整。

　　同樣，全自動(dòng)膠囊充填機(jī)初次生產(chǎn)或換品種調(diào)整時(shí)，由于物料造粒后的松密度等參數(shù)不一而存在裝量差異，常需人工調(diào)整各站沖桿的高度，且“邊調(diào)邊抽檢”，基于全自動(dòng)膠囊充填機(jī)開車速度較快，往往造成藥物和膠囊浪費(fèi)量較大，現(xiàn)國(guó)際與國(guó)內(nèi)設(shè)備均存在此難點(diǎn)。筆者也同業(yè)內(nèi)人士作過(guò)一些探討，而今上海恒誼公司研制的膠囊充填檢測(cè)儀可實(shí)現(xiàn)對(duì)膠囊裝量的自動(dòng)檢測(cè)裝置，發(fā)現(xiàn)裝量不合格就予以剔除，這是國(guó)人攻克此類難點(diǎn)的前鋒。但是仍然是自動(dòng)檢測(cè)，而沒(méi)有實(shí)現(xiàn)“邊檢測(cè)邊調(diào)整”，或許全自動(dòng)膠囊充填機(jī)快速智能化的裝量檢測(cè)與調(diào)整技術(shù)難度較大，其不能像壓片機(jī)靠沖桿壓力傳遞來(lái)調(diào)整裝量，但是隨膠囊裝量自動(dòng)檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信不久就會(huì)有帶智能化的裝量檢測(cè)與調(diào)整的膠囊充填機(jī)問(wèn)世。

　　制劑類設(shè)備中涉及到裝量檢測(cè)與調(diào)整功能難題的實(shí)例舉不勝舉，其裝量調(diào)整和自動(dòng)檢測(cè)是二個(gè)連鎖的功能，不能只設(shè)置或解決一個(gè)而放棄另一個(gè)，這也是攻克此功能的難點(diǎn)，也只有具有此類裝量檢測(cè)與調(diào)整雙重控制的功能才會(huì)完美地體現(xiàn)cGMP要求的內(nèi)含，特別是cGMP推崇的可追溯性，如某批號(hào)所設(shè)定和執(zhí)行的裝量參數(shù)是怎樣調(diào)整和怎樣確立的？這就也給智能化裝量檢測(cè)與調(diào)整提出了新的課題。